为全球病患提供治愈良药
*来自同写意专访
这是一家以CRISPR/AAV革命性技术平台创新型公司，诞生之初就完成了近亿元的天使轮融资，拥有CRISPR/AAV精准基因替换这个全球基因与细胞治疗革命性的技术平台，药物瞄准了目前尚无治疗方法的罕见病，并准备走一条与众不同的先欧美再国内的商业化道路。
今年2月，刚成立一个月的科金生物便宣布完成近亿元人民币的天使轮融资。国庆节前夕，写意君来到同写意的会员企业，上海浦东新区科金生物的办公地点，对创始人王海峰做了写意专访。
创业：从为发小找药到做药
回顾科金生物创立的初始，创始人兼CEO王海峰博士用了“机缘巧合”四个字。这个机缘始于2016年。
那一年，王海峰也刚好迎来了他职业生涯的转折点。他离开了诺华到了药明康德，从原来的研发工作转向了BD，驻扎在韩国，负责亚太地区生物药以及细胞与基因治疗市场开发。
那一年，他一个发小的孩子出生了，孩子出生第二天因急性溶血就进了NICU，全身换血后依然慢性溶血。经过一系列血液检测查因，全部显示正常，查不出病因。后来中国各大医院辗转求医，通过排除法结合全基因测序，后来才确诊是丙酮酸激酶缺乏症（Pyruvate Kinase Deficiency，简称PKD），一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。该病目前没有任何有效治疗方法，只能靠输血维持，这个过程患者将面临诸多风险和副作用。
王海峰一直在帮这个孩子找药，从小分子药到大分子药，甚至骨髓移植找配型。然而配型太难了，有统计显示，一年全球骨髓移植成功配型的不到2万例，配型成功的几率非常低。
2018年，他在美国找到了正在开发中的PKD治疗药物项目，认识了在PKD治疗领域深耕了三十多年西班牙CIEMAT项目的发明人Jose Carlos Segovia教授。2020年，这个慢病毒基因治疗项目进入临床，王海峰希望通过自己的人脉与资源，将项目引入国内做临床。可惜，对方拒绝了。
Jose Carlos Segovia教授（右）
对方拒绝的原因是，这个药物上市后的定价至少在100万美元，如果到中国上市，不可能是100万人民币的。“很现实的问题。”王海峰理解他们的想法，“从这个角度来考虑，这个拒绝是很正常。”
然而，像国内有众多PKD患儿，该怎么办？
Jose Carlos Segovia教授（左1）和美国斯坦福大学Matthew Porteus（左2）
幸运的是，Jose Carlos Segovia教授告诉他，CIEMAT和斯坦福有新一代的CRISPR/AAV精准基因替换专利技术，比起前述项目的第一代慢病毒技术更为精准、有效、安全。出于职业的敏锐，王海峰迅速对成药的可能性做了全面的分析，十分看好。他向Jose Carlos Segovia教授表达了合作的想法，和正准备融资创业的教授一拍即合。
“他负责研发，我负责融资。”2021年，他开始为创业融资而奔波。
2022年1月，无锡科金生物科技有限公司成立；2月，宣布完成近亿元人民币的天使轮融资。
CRISPR/AAV：基因精准替换，全球产业革命
“我本来只是想做PKD的治疗药物，但却发现CRISPR/AAV是一个革命性的创新技术平台，能实现精准的基因编辑。”王海峰介绍，目前基因编辑的主流技术，如CRISPR只能把某个基因片段敲掉；慢病毒可以插入，但是随机的，有致癌风险；AAV做眼科还行，因为细胞不分裂，但也有一些安全隐患。而CRISPR/AAV是CRISPR和AAV的结合，弥补了上述技术的短板，拥有了更多的优势。
CRISPR/AAV技术既能精准高效地定点插入基因，也可以替换变异基因。同时巧妙规避CRISPR脱靶风险以及AAV进入体内的致癌风险，既没有免疫风暴风险，又提高了安全性，是目前把基因替换理论变成临床应用现实的技术。
再加上极高的效率——目前已能够达到80%工业级别的编辑效率。
其实，基因精准替换的技术也有其他公司在做，但大部分是使用电转的方式，需要让DNA穿过两道“门”——穿过细胞膜，再进入细胞核，细胞的损伤很大，因此效率不高，可能不到10%。而CRISPR/AAV技术利用了AAV病毒复制的机理，可以高效地把DNA直接送进细胞核内，大幅提高了基因编辑的效率。
“这个效率还在不断提升，将来95%。”王海峰补充。“我们在整个CMC流程上有非常多的专利布局。”
还有更低的成本——技术中AAV用量非常少，成本极低。“将来降价的空间就比较大。”他表示：“CRISPR/AAV的‘精准基因替换’ 是一种能用在临床的、安全的、有效的和高成药性的颠覆性疗法。”
科金生物已与Jose Carlos Segovia教授的研究室签订了深度绑定的Master Research Agreement（主研究协议），将CRISPR/AAV技术平台授权科金生物，享有全球商业化的权益，并确保了未来Jose Carlos Segovia教授实验室的所有项目都会转移至科金生物。
这种协议是欧美比较成熟的转化协议，包括投资条款清单（term sheet）、服务协议（service agreement）。”
跨国科研团队、全球化布局
科金生物核心管理团队均来自全球制药企业五百强，在细胞基因治疗领域深耕30年以上，有丰富的CMC以及临床合规经验。核心技术团队来自国际一流研究机构。
Jose Carlos Segovia教授是科金生物的联合创始人兼CSO，其作为西班牙皇家CIEMAT细胞与基因治疗负责人，代表了欧洲的研究水平，是西班牙与欧盟各国及全球学术交流的代表，他还是欧洲药品监督管理局（EMA）高端治疗的顾问，拥有多个技术专利，并已成功申报了5个孤儿药。
陈强博士CTO毕业于美国新墨西哥州立大学，拥有30多年行业经验，曾任职罗氏/基因泰克、无锡药明生基等大药企以及CDMO公司，在CMC方面有丰富经验，领导过多项全球IND申报，是全球知名的生物制药质量管理领域和CMC专家。
Michael R. Tadros 博士COO，毕业于马德里大学，拥有20多年的工作经验，从事从科研机构到工业界的技术转让工作，与Jose Carlos Segovia教授合作超过14年。曾转移3个项目给Rocket Pharma并帮助其在美国上市，市值超过50亿美金。
此外，科金生物还在欧美聘请了两个行业经验丰富的顾问，可以将外包的临床部分管理起来。再加上毕业于哈佛医学院、拥有诺华的研发经验和药明康德市场开发经验的王海峰，构成了科金生物从研发、生产、转化、临床到市场开发的完整团队。
科金生物在无锡锡山区精准医疗产业园占地面积6000平米的GMP厂房和实验室正在建设中，预计今年12月封顶，明年初开始装修，明年中即可完成，可满足公司在国内的研发以及临床需求。
科金生物无锡GMP工厂
科金生物在上海自贸区也设立了办公地点。“高管主要在上海，包括我自己，但会在上海和无锡经常往返。”王海峰表示，上海一方面是国内的人才高地，另一方面是国内的资本高地，“融资的话，我还是需要去陆家嘴嘛！”他笑道。
香港是科金生物另一个重要的布点。在那里，公司获得了香港科技园公司的研发场地以及资金等支持，帮助公司管线的开发以及国际合作。
科金生物所在的香港科技园区
由香港政府兴建的、香港科技园公司管理运营的香港科学园是香港科技研发及企业孵化基地，AI创新药研发公司英矽智能的全球总部就设于此。园区通过发展包括生物医药在内的科技领域，带领香港成为地区的创新及科技枢纽。
园区对入驻企业的筛选严格。科金生物经过了几个月的层层筛选，项目评审，要求全程英文演讲，并由专家对公司技术、未来的布局、甚至包括供应链、运用等方面进行了专业细致的询问。“当天我们整个团队都上线参与了。”科金生物凭借其过硬的专业能力，获得了香港科技园公司的认可。
香港的布点还有融资上的优势，香港是全球第二大生物科技融资。港股18A也好，纳斯达克也好，都是王海峰想要尝试IPO的板块。除此之外，香港科技园公司还协助香港交易所检视生物科技企业的上市申请，为申请提供专业咨询服务，因此入驻园区也有利于将来科金生物在港股 18A上市。“这是个很好的条件！”当然还有一个连接中国与海外的桥梁作用。
在西班牙马德里地区的科技园区，科金生物也设立了分支机构，作为公司欧洲的研发以及临床。如此全球布局，与其产品开发的战略关系密切。
科金生物西班牙员工
欧美先行、中国同步的孤儿药策略
科金生物在采取孤儿药策略时，实行欧美先行、中国同步的战略布局。
CRISPR/AAV 技术平台作为体外编辑的底层技术平台，也是开启未来“精准治疗”的一把金钥匙，其应用范围广泛，血液病、皮肤病、肝病和癌症等都可应用。
目前，科金生物已经布局了6个管线，其中PKD的细胞治疗 CG001管线在临床前试验中证明安全有效，成药性极高，2022 年 3 月获得“欧洲药品管理局（EMA）孤儿药”资格认定，6月与欧盟药监局探讨沟通并顺利通过pre-IND会议，预期在 2023 年年中完成欧美IND申报。
“我们首先布局的是海外市场，从研发、CMC到临床，都是从欧洲开始的。而欧美是相通的，IND也先在欧洲和美国一起申报。”他介绍，科金生物在欧洲的两个医院的临床已经做好了准备，病人也开始排队了；美国方面，王海峰在哈佛医学院的教授正在帮助布局波士顿的点，另外还有斯坦福的点。
这种布局主要出自两方面考虑，一是监管，新技术在欧美获批后，有助于在国内获批；二是市场，欧美有成熟的市场，而国内这块还是欠缺的。
他提起美国蓝鸟生物（Bluebird Bio）今年8、9月上市的两款罕见病基因疗法产品，分别定价280万美元和300万美元，两次刷新全球药物价格的记录。欧美市场能接受这样的定价，有着其考量。
王海峰以PKD为例，PKD患儿要活到成年，至少需要400多万美元的治疗费用，包括输血、检测及其他各种治疗。“如果我们的产品定价100万美元，也仅是四分之一的费用。而且一针治愈，在欧美的药监局看来是件很好的事情，医保也可以接受。”
然而，内地对孤儿药的支付能力有限，商业保险也不允许带病体投保——欧美政府要求不允许拒绝带病体投保，仅允许对带病体提高保费。
尽管如此，科金生物还是做好了产能和研究储备，国内的临床也会紧跟欧美的步伐，“可能会晚半年到一年左右。”
同时，他也指出国内的另一个优势——国内可以做IIT（研究者发起的研究/试验）。“我们肯定按高安全标准去做，找知名的医院合作，对患者负责。”他非常清楚，在中国有14亿人口基数，即便是罕见病，患者群体的绝对数值也是庞大的，虽然面临支付能力跟不上的问题，但作为一个负责任的国内企业，做IIT除了可以获得临床数据，吸引更多的投资人，也能帮助更多的国内患者。
此外，科金生物还在香港架了一座“桥”，准备连接中国和海外。
对于欧美市场已上市的新药，香港医疗机构可向卫生署申请新药注册，一般6-9个月内完成，比起国内流程，简单、快速。药物一旦在香港上市，内地有需求且较为紧急的患者，可以选择到香港进行治疗。“我们在香港也有很多合作的医院。”王海峰表示。
未来的一些小想法
例如从罕见病到癌症的布局，做更多的、适用群体更大的适应症，但会专注于体外编辑。“从CMC的角度，现在做体内编辑不太成熟，技术可能还没有达到。”他的顾虑是安全性，他觉得在安全性上没有得到很好验证的技术，并不适合。
还可以和其他公司合作，毕竟CRISPR/AAV 技术是体外基因编辑的底层通用技术，基因精准替换还可以用在CAR-T、CAR-NK等细胞疗法上。
“当然，我们不做服务，而是合作，通过权益的共享，帮助合作伙伴成功开发药物。”王海峰强调。
他还考虑过在合适的时候，开发针对罕见病的检测产品。
这个想法也源自于其发小的孩子，当时孩子光是确诊是辗转耗费了半年多，整个过程漫长而痛苦。“特别想做一个针对血液病罕见病的，或者跟酶相关的罕见病的检测产品。”通过类似试纸一样的检测产品，把一系列的病全部检测出来，“比起全基因组测序要短平快些。”他表示，目前CIEMAT已经开始做相关的研究，但由于研发与开发成本还是比较高，只能作为长远布局，等待条件成熟。
如今，放在他面前的，除了继续推进产品的研发，还有融资，支持科金生物走得更快更远。“正在准备做A轮融资。”这次他准备做美元基金的融资，“全球化布局嘛，这个很重要！”他笑着表示，“企业愿景就是成为全球个性化治疗领域的代表！”
